Значение генетических анализов в прогнозе реабилитации ребенка / Альманах № 45 / Архив / Альманах Института коррекционной педагогики
АЛЬМАНАХ института коррекционной педагогики
Альманах № 45 "30 лет кохлеарной имплантации в России"

Значение генетических анализов в прогнозе реабилитации ребенка

Т.Г. Маркова ФГБУ «Российский научно-клинический центр аудиологии и слухопротезирования» ФМБА России; Кафедра сурдологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва
Н.Н. Алексеева ФГБУ «Российский научно-клинический центр аудиологии и слухопротезирования» ФМБА России; Кафедра сурдологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва
С.С. Чибисова ФГБУ «Российский научно-клинический центр аудиологии и слухопротезирования» ФМБА России; Кафедра сурдологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва
Е.Р. Цыганкова ФГБУ «Российский научно-клинический центр аудиологии и слухопротезирования» ФМБА России; Кафедра сурдологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва
Г.А. Таварткиладзе ФГБУ «Российский научно-клинический центр аудиологии и слухопротезирования» ФМБА России; Кафедра сурдологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва

В последнее время, благодаря исследованиям в области генетики слуха, знания о генах, влияющих на процессы восприятия звуков, значительно расширились. Подтверждение наследственной причины тугоухости у ребёнка, в семье которого нет родственников с нарушением слуха, возможно только благодаря молекулярным методам диагностики [1,2,3]. Знание наследственных причин становится очень важным не только для выявления, но и для реабилитации детей с нарушением слуха.

Цель данной статьи - познакомить сурдопедагогов с распространенными формами наследственной тугоухости, с особенностями их выявления и вариантами течения c различной степенью тяжести.

Исследованиями, проведенными в Европе и США в 80-90-е годы, показано, что 50% врожденной и доречевой детской тугоухости обусловлены изменениями в генах [4,5]. Наследственные нарушения слуха включают до 30% синдромальных форм и 70% несиндромальных форм тугоухости. При синдромах нарушение слуха, сопровождается патологией других органов и систем и имеет в основе генную мутацию. При несиндромальных формах тугоухость является единственным симптомом заболевания. Считается, что среди последних аутосомно-рецессивные формы составляют 75%-85%, аутосомно-доминантные – 15%-24%, Х-сцепленные рецессивные формы – 1-2%, около 1% связывают с мутациями митохондриальной ДНК.

Самой распространенной причиной наследственной сенсоневральной тугоухости в мире и в нашей стране являются изменения в гене GJB2 [6,7,8,9]. В Российской популяции мутации в этом гене обнаружены в 65% случаев в группе детей с врожденной сенсоневральной тугоухостью, выявленных и обследованных в первый год жизни [10]. При врожденной спорадической тугоухости/глухоте две трети нарушений в гене GJB2 обусловлены только одной мутацией [11,12], которая обозначается как c.35delG. В 75% случаев данная мутация и подобные ей приводят к тяжелой тугоухости и глухоте [13]. В числе других генов наиболее часто выявляются рецессивные мутации в гене STRC, кодирующем белок стереоцилин и гене USH2A, кодирующем белок ушерин, являющиеся структурными белками наружных волосковых клеток. В отличие от мутаций в гене GJB2, которые клинически проявляются различной степенью тяжести с преобладанием тяжелых нарушений слуха, результатом рецессивных мутаций в генах STRC и USH2A является нарушение слуха легкой и умеренной степени [14].

Исследователями неоднократно подчеркивалось, что большинство детей с наследственной тугоухостью имеют слышащих родителей и почти в 60 % случаев не имеют родственников с нарушением слуха [15]. Это очень важная информация, так как ранее отсутствие родственников семье считалось признаком отсутствия наследственности, но на самом деле это не так. Такая ситуация характерна для наиболее частых среди врожденной тугоухости рецессивных форм. В этом случае подтвердить наследственный характер может только генетический тест [11,15]. Наличие в семье двух и более детей с нарушением слуха, или родителей, или дальних родственников предполагает наследственный характер тугоухости.

Универсальный аудиологический скрининг новорожденных позволяет выявить большинство детей с врожденной сенсоневральной тугоухостью различной степени тяжести уже в первые месяцы жизни. Встает вопрос о сурдопедагогической коррекции нарушений слуха у ребенка в возрасте от 3-х месяцев и старше. Родители сталкиваются с определенными трудностями слухопротезирования в столь ранний период. Следует отметить, что аудиологический скрининг новорожденных направлен главным образом на своевременное выявление детей с тяжелыми формами нарушения слуха. Тем не менее, он оказался также эффективным в выявлении детей с врожденной тугоухостью легкой и умеренной степени [16]. Наблюдения показывают, что обеспокоенность родителей здоровьем ребенка не зависит от степени тяжести тугоухости. Главный вопрос, который задают родители специалистам при раннем выявлении нарушения слуха, будет ли прогрессировать тугоухость и как ее вылечить. С этой целью проводятся исследования, позволяющие снять обеспокоенность родителей, дать точный прогноз вероятности прогрессирования при врожденных нарушениях слуха [10,17].

В России частота встречаемости здоровых носителей мутации с.35delG среди русских, мордвы, удмуртов в среднем составляет 3,8%, или 1 на 26 человек [18]. Поэтому вероятность встречи носителей измененного гена достаточно высока. Самый высокий показатель 5,5%, или 1 на 18 человек, выявлен при обследовании жителей Северо-Западного региона. Реже здоровое носительство 35delG встречается среди татар – 1,0%, а у чувашей, башкир и коми данная мутация встречается крайне редко. Данные эпидемиологических исследований в каждом регионе очень важны, поскольку дают представление о распространенности определенных мутаций, что позволяет правильно организовывать консультативную и профилактическую работу [19,20].

Важно понимать, что врожденная несиндромальная сенсоневральная тугоухость вследствие рецессивных мутаций в гене GJB2 является самой распространенной формой наследственной сенсоневральной тугоухости, то есть детей с тугоухостью, обусловленной данной причиной, много. Это заболевание моногенное, то есть вызывается мутациями одного гена. Ген был открыт в 1997 году в первом локусе рецессивной тугоухости DFNB1 [6,12]. Он кодирует белок коннексин 26. Чаще всего родители ребенка являются носителями одной мутации и имеют нормальный слух. Поскольку второй вариант гена не несет мутации, то белок синтезируется со здоровой копии гена, родители здоровы. Риск рождения глухого ребенка в такой паре равен 25% для каждой беременности. Родители часто не подозревают, что они являются носителями мутации и имеют повторный риск. Второй категорией являются семьи с повторными случаями заболевания в родословной. Глухие дети могут родиться в 20% ассортативных браков, что указывает на совпадение причины заболевания у супругов. В очень редких случаях тугоухость ребенка в ассортативном браке может быть приобретенной (менингит и т.п.). В то же время исследования показали, что в 80% браков между глухими супругами рождаются дети с нормальным слухом, что является свидетельством значительной генетической гетерогенности нарушений слуха.

Для рецессивных мутаций гена GJB2 характерна двусторонняя сенсоневральная несиндромальная тугоухость, которая в 70-75% случаев является тяжелой, в 20% - умеренной, и в 5-10% - легкой [13,21,22]. Вне зависимости от генотипа и возраста тугоухость может быть различной степени тяжести, в том числе высокочастотной (при определенных мутациях). Причины этих различий связывают с влиянием модифицирующих генов или иных индивидуальных факторов, и точного ответа на этот вопрос пока нет. GJB2-тугоухость всегда врожденная или доречевая, хотя возраст выявления может затянуться до 4-6 лет, особенно при умеренных степенях, если ребенку не проводился аудиологический скрининг новорожденных или проводился некорректно. Позднее выявление не означает позднее начало тугоухости.

Важно знать, что GJB2-тугоухость является периферической, когда рецепторы (волосковые клетки) с рождения не выполняют свою работу по преобразованию звука в электрический сигнал, понятный нервной системе. Тугоухость имеет стойкий, стабильный характер, то есть пороги слышимости постоянны и не изменяются на протяжении длительного времени. Исследования показали, что в большинстве случаев (90%) GJB2-тугоухость не прогрессирует. Хотя, случаи с ухудшением порогов слышимости в литературе описаны. Согласно нашим наблюдениям, если перед вами ребенок с тугоухостью II или III степени и мутациями в гене коннексина 26, то с наибольшей вероятностью можно ожидать стабильные пороги слышимости на протяжении 10 и более лет. Безусловно, течение нарушения слуха имеет индивидуальные характеристики. Прогрессирующим считается неуклонное увеличение усредненного порога более, чем на 10 дБ на двух и более частотах на одном ухе с подтверждением при повторном тесте или на 15 дБ на одной и более частотах на одно ухо, по сравнению с предыдущей аудиограммой с подтверждением при повторном тесте [21].

Двусторонняя сенсоневральная тугоухость IV степени и двусторонняя глухота – это самый частый вариант течения GJB2-тугоухости. Ранее в большинстве случаев нарушение слуха замечали в первый год жизни. Сегодня у 87% детей с измененным генотипом отоакустическая эмиссия (ОАЭ) в роддоме не регистрируется [17]. Современные средства аудиологической диагностики, методы регистрации коротколатентных слуховых вызванных потенциалов (КСВП) и стационарных слуховых вызванных потенциалов (АSSR) позволяют поставить диагноз в первые месяцы жизни. Если скрининг не проводился, а родители не замечают отсутствия реакции на звук, то основной причиной обращения к сурдологу будет нарушение развития речи. К сожалению, некоторые родители могут ждать появления первых слов у ребенка довольно долго, до 3-4 лет, не замечая, что сами уже активно используют жесты, а ребенок немного умеет читать по губам. При динамическом наблюдении за детьми c тяжелой GJB2-тугоухостью, в первый год жизни, улучшения порогов слышимости в период наблюдения не выявлено [17]. Это дает возможность максимально раннего проведения кохлеарной имплантации (КИ) у детей при некоторых генетических формах тугоухости, без предварительного ношения слуховых аппаратов при условии отсутствия сопутствующей патологии [23,24,25,26].

Двустороннюю сенсоневральную тугоухость III степени диагностируют у 20% детей с измененным генотипом. Варианты аудиограмм разнообразны, но преобладают нисходящие кривые с определением порогов на всех частотах. Дети с таким вариантом течения выявляются при аудиологическом скрининге новорожденных, а регистрация КСВП позволяет поставить диагноз уже в первые недели жизни ребенка. Течение стабильное. Дети нуждаются в бинауральном слухопротезировании и занятиях с сурдопедагогом. Взрослые пациенты, как правило, хорошо реабилитированы. Они могут обратиться к сурдологу уже со своим ребенком, если в браке они встретились со здоровым носителем мутации в гене GJB2, или же они вступили в ассортативный брак с тугоухим человеком, имеющим такую же причину тугоухости.

Двусторонняя сенсоневральная тугоухость II степени встречается в 5-10% случаев с измененным генотипом. При скрининге по факторам риска такие дети попадали к сурдологу с опозданием. Родители вдруг замечали, что ребенок стал переспрашивать, например, после болезни. Генетический анализ подтверждает, что это врожденная тугоухость, которая в большинстве случаев не будет прогрессировать. Исследования показали, что только у 10% пациентов с измененным генотипом в этой группе отмечается значительное ухудшение порогов слышимости.

К редким вариантам течения GJB-тугоухости относится асимметрия порогов слышимости у гомозигот по мутации 35delG. В нашей практике описан случай поздней диагностики GJB2-тугоухости в 11 лет. Бабушка заметила, что ребенок недослышит с 6 лет. В данном случае была диагностирована двусторонняя сенсоневральная тугоухость I степени на правое ухо и II степени на левое, с межушной разницей 30 дБ. Двусторонняя высокочастотная сенсоневральная тугоухость - также довольно редкий вариант нарушения слуха при мутациях в гене GJB2. При этом варианте могут быть выявлены рецессивные мутации, которые не приводят к отсутствию белка, или доминантные мутации.

Результаты проведенных исследований указывают на необходимость обязательной рекомендации генетического исследования гена GJB2 младенцам с двусторонней сенсоневральной тугоухостью независимо от степени потери слуха. Степень тугоухости у ребенка может быть разной у разных членов одной семьи, закономерностей степени выраженности признака в одной семье нет, и возможность точно прогнозировать степень тугоухости у будущего ребенка на сегодня отсутствует.

В настоящее время в группе детей с нарушением слуха и отсутствием мутаций в гене GJB2 наиболее часто выявляют мутации гена STRC, кодирующего белок стереоцилин. Делеции гена STRC считаются наиболее распространенной причиной тугоухости легкой и умеренной степени [14]. Распространенность данной патологии оценивается как 1 на 16 тыс., то есть только в 8 раз меньше распространенности GJB2-связанной тугоухости. Белок стереоцилин важен для формирования пучка стереоцилий наружных волосковых клеток. При отсутствии белка отмечена дезорганизация стереоцилий наружных волосковых клеток из-за отсутствия горизонтальных связей между верхушками стереоцилий, и отсутствие сцепления самых высоких стереоцилий с покровной мембраной, что нарушает функцию наружных волосковых клеток. Для сенсоневральной тугоухости, связанной с мутациями в гене STRC, характерно преобладание II степени тугоухости, пологонисходящий тип аудиометрической кривой и стабильность порогов слышимости. Выявлено преобладание порогов от 35 до 60 дБ на частотах 0,5—4 кГц, стабильность порогов слышимости в течение всего периода наблюдения.

В группе GJB2-негативной тугоухости выявляют мутации в гене USH2A, кодирующего белок ушерин, который важен для формирования основания стереоцилий волосковых клеток. Кроме того, белок важен для работы палочек, рецепторов периферического зрения, обеспечивающих зрение в сумерках. Для пациентов с мутациями в гене USH2A с данным генотипом анализ данных аудиологического обследования показал более выраженный нисходящий профиль аудиограммы, при этом пороги слышимости соответствовали тугоухости II степени.

Детей с мутациями и делециями в генах STRC и USH2A выявляют уже в роддоме, поскольку ОАЭ у них не регистрируется. Ранее при скрининге по факторам риска незначительное повышение порогов слуха могло быть не замечено из-за хорошей реакции на звуки. Возраст появления жалоб на невнимательность, переспрашивание, нарушение произношения и т.п. не указывает на возраст начала тугоухости, а лишь свидетельствует о тех изменениях в речевом и слуховом поведении ребенка, которые явились следствием нарушения слуха, со временем стали заметны родителям, окружающим и привели в итоге к врачу. На сегодня универсальный аудиологический скрининг выявляет детей с легкими и умеренными потерями слуха очень рано, поэтому необходим особый подход при консультировании родителей ребенка, которые обеспокоены результатами скрининга и диагнозом тугоухости.

Динамическое наблюдение пациентов с мутациями в генах белков стереоцилина и ушерина показало стабильность порогов слышимости в период наблюдения. Пациенты с мутациями в гене USH2A первоначально рассматриваются как случаи врожденной несиндромальной тугоухости, выявленные в результате универсального аудиологического скрининга, хотя обнаружение двух мутаций в данном гене подтверждает диагноз синдрома Ашера II типа, который сопровождается медленно прогрессирующим пигментным ретинитом с потерей периферического зрения, начиная со второго десятилетия жизни. Поэтому всем детям рекомендована консультация и наблюдение окулиста, осмотр глазного дна, электроретинография. Определенный генотип c двумя крупными делециями гена STRC и соседних с ним генов, приводит к синдромальной тугоухости, сопровождающийся нарушением фертильности у мужчин. Первое и второе десятилетие жизни тугоухость также считается несиндромальной.

Слухопротезирование детей со слабыми потерями слуха имеет свои особенности. С одной стороны, очевидным плюсом выглядит возможность обеспечить высокую эффективность слуховых аппаратов, то есть свободную разборчивость речи во многих ситуациях. Но одновременно возрастают требования к качеству протезирования, так как появляется риск негативных проявлений, вызванных чрезмерным усилением, отсутствием необходимой компрессии или особенностями в других параметрах. В упрощенном виде этот процесс можно охарактеризовать формулой «на хороший слух только хорошие аппараты». И если при подборе слуховых аппаратов взрослым людям со слабыми потерями вполне можно ориентироваться на результаты тональной пороговой и речевой аудиометрии и субъективные оценки, то в отношении детей младшего возраста имеет место возможная погрешность при аппроксимировании результатов и сложности в оценке реакций. Именно поэтому процедура подбора слуховых аппаратов детям со слабыми потерями не менее сложна и трудоемка, чем аналогичные действия при тугоухости высокой степени и глухоте, и требует применения методов валидизации и верификации для контроля эффективности и внесения необходимых поправок.

Отдельные сложности вызывает необходимость подбора слуховых аппаратов на асимметричные и односторонние потери слуха. Принципиально можно выделить две разные стратегии – попытку восстановления бинаурального восприятия (то есть протезирование хуже слышащего уха в пару к хорошо слышащему, или бинауральное протезирование при разной степени снижения слуха в обоих ушах) или при невозможности первого варианта – использование возможностей псевдобинаурального восприятия (с применением систем CROS и BiCROS).

Зачастую при слабых и односторонних стойких потерях слуха слухопротезирование у детей раннего возраста не проводится, или подобранные аппараты рекомендуются в режиме непостоянного использования (например, только для занятий по развитию речи). Итак, что важно знать о наследственной рецессивной тугоухости:

  1. Большинство семей не имеют родственников с нарушением слуха, и только генетический анализ способен подтвердить наследственный характер нарушения слуха у ребенка.
  2. Генетический анализ необходим для прогноза потомства в конкретной семье в отношении риска рождения следующих детей с нарушением слуха. Чем раньше родители узнают истинную причину тугоухости, тем больше шансов рождения здоровых детей в последующих поколениях семьи. Если пара не планирует детей, то возможно им и не нужно знать причину нарушение слуха, но информация о причине важна для самого ребенка и для других родственников семьи, учитывая высокую частоту носительства гена в популяции.
  3. Большинство наследственных рецессивных форм являются врождёнными и выявляются при универсальном аудиологическом скрининге новорождённых.
  4. Большинство наследственных форм врождённой тугоухости имеют стабильное течение и не прогрессируют длительное время. Небольшой процент повышения порогов слышимости возможен вследствие влияния факторов окружающей среды или других неизвестных факторов, данный вопрос еще не изучен. Это относится и к мутациям в гене GJB2 (коннексина 26), и к STRC (стереоцилин), и к USH2A (ашерин).
  5. Большинство наследственных форм врождённый тугоухости при отсутствии значимых проблем со стороны центральной нервной системы или другой патологии успешно реабилитируются с помощью слухопротезирования или при проведении кохлеарной имплантации.
  6. Подтверждение наследственной этиологии с помощью генетического тестирования позволяет родителям быстрее принять диагноз и принять решение относительно метода реабилитации.
  7. Показания к подбору слуховых аппаратов детям с сенсоневральной тугоухостью I и II степени в определенном возрасте зависят от многих факторов, из которых наиболее важны развитие речи и образовательные потребности.

Заключение

Генетическое обследование может оказать помощь специалистам и родителям в определении истинной этиологии и прогноза течения заболевания. Отсутствие мутаций в гене GJB2 не исключает наличия нарушений в других более редких генах Развитие методов молекулярной генетики позволяет расширить показания к генетическому консультированию семей в отношении риска повторения тугоухости.

Библиография
Печать
Распечатать фрагмент
Поделитесь статьей с коллегами и друзьями
Маркова Т.Г., Алексеева Н.Н., Чибисова С.С., Цыганкова Е.Р., Таварткиладзе Г.А. Значение генетических анализов в прогнозе реабилитации ребенка // Альманах Института коррекционной педагогики. 2021. Альманах № 45 URL: https://alldef.ru/ru/articles/almanac-45/the-value-of-genetic-analyses-in-the-rehabilitation-prognosis-of-the-hearing-impaired-child (Дата обращения: 23.01.2022)
Список литературы
  1. Аудиологическая картина и распространенность GJB2-обусловленной сенсоневральной тугоухости среди младенцев с нарушением слуха / М. Р. Лалаянц, и др. // Вестник оториноларингологии. – 2014. – №2. – P.37-43.
  2. Барашков Н.А. Анализ распространенности мутации 35delG гена GJB2 у пациентов с нейросенсорной тугоухостью в Якутии / Н. А. Барашков, Ф. М. Тетюрин, А. Л. Сухомясова //Наука и образование. – 2006. - Т.42. - №2. - С.129-133.
  3. Бахшинян В. В. Взаимодействие сурдолога и сурдопедагога в ходе настроек речевого процессора / В.В. Бахшинян, А.И. Сатаева // Альманах Института коррекционной педагогики. Альманах ИКП. – 2020. - №42.
  4. Генетико-эпидемиологическое исследование наследственных (изолированных и синдромальных) нарушений слуха в Республике Чувашия / С. П. Зинченко, А. Г. Кириллов, А. В. Абрукова и др. // Медицинская генетика. - 2007. - Т.6, №5. - С.19-29.
  5. ДНК-диагностика при врожденной и ранней детской тугоухости/глухоте / Маркова Т. Г., и др. //Вестник оторинолар. – 2002.- N.6. - P.12-15.
  6. Изменения в гене коннексина 26 – GJB2 – при нарушениях слуха у российских пациентов: результаты многолетней молекулярной диагностики наследственной несиндромальной тугоухости / Близнец Е. А., и др. // Генетика. – 2012. – Т.48., №1. - C.112-124.
  7. Клиника нарушений слуха, обусловленных изменениями в гене коннексина 26 / Маркова Т.Г., и др. // Вестник оториноларингологии. – - 2008. - №2. – С.4-9.
  8. Маркова Т.Г., Бахшинян В.В., Мошенский А.А., Гойхбург М.В., Чибисова С.С. Наследственные причины нарушения слуха у детей, использующих систему кохлеарной имплантации /Альманах ИКП. – 2020. - №42
  9. Маркова Т.Г. Наследственные формы тугоухости и медико-генетическое консультирование / Маркова Т.Г. //Медицинская генетика. – 2004. – N3. – С.16-24.
  10. Нарушение слуха при мутациях или отсутствии гена, кодирующего белок стереоцилин / Т. Г. Маркова, и др. // Вестник оториноларингологии. – 2020. – Vol. 85, N.2. – P.14-20. https://doi.org/10.17116/otorino20208502114
  11. Некрасова, Н. А. Молекулярно-генетическое обследование слабослышащих и глухих детей / Н. А. Некрасова, И. А. Шагина, Поляков А. В. // Новости оториноларингологии и логопатологии. – 2002. - №1(29). - С.82-83.
  12. Результаты аудиологического обследования детей первого года жизни с сенсоневральной тугоухостью, обусловленной мутациями в гене GJB2 / М. Р. Лалаянц, и др. // Вестник оторинолар. - 2011. - №3. - С.31-35.
  13. Результаты кохлеарной имплантации у пациентов с наследственными и ненаследственными формами тугоухости / Г. А. Таварткиладзе, и др. // Вестник оториноларингологии. – 2016. - №81(6).- C.17-21.
  14. Таварткиладзе, Г. А. История кохлеарной имплантации / Г. А. Таварткиладзе // Альманах Института коррекционной педагогики. – 2017. – № 30. – С. 10-26.
  15. Универсальный аудиологический скрининг новорожденных: достижения и проблемы / С. С. Чибисова, Е. Р. и др. // Вестник оториноларингологии. – 2014. – N.2. – P.49-53.
  16. Bitner-Glindzicz, M. Hereditary deafness and phenotyping in humans /M. Bitner-Glindzicz // Br.Med Bull. - 2002. - Vol.63. - P.73-94.
  17. Camp, G. V. Nonsyndromic hearing impairment: unparalleled heterogeneity / G. V. Camp, P. J. Willems, R. J. Smith //Am. J. Hum. Genet. - 1997. - Vol.60, N.4. - P.758-764.
  18. Clinical features of patients with GJB2 (connexin 26) mutations: severity of hearing loss is correlated with genotypes and protein expression patterns / Oguchi T, et al // J Hum Genet. – 2005. – Vol. 50, N.2. – P.76-83. doi: 10.1007/s10038-004-0223-7.
  19. Connexin-26 mutations in sporadic and inherited sensorineural deafness/ X. Estivill, et al. // Lancet. – 1998. – Vol.351 – P.394-398.
  20. Connexin-26 mutations in sporadic non-syndromal sensorineural deafness / N. Lench, et al. //Lancet. - 1998. - Vol.351. - P.415.
  21. Connexin 26 mutations in hereditary non-syndromic sensorineural deafness / Kelsell D. P., et al // Nature. - 1997. - Vol.387, N.6628. - P.80-83. doi: 10.1038/387080a0.
  22. GJB2 mutations and degree of hearing loss: a multicenter study / R. L. Snoeckx, P. L. Huygen, D. Feldmann, et al. //Am.J Hum Genet. - 2005. -Vol.77. - P.945-957.
  23. Genetic hearing impairment: its clinical presentations / volume editors C.W.R.J. Cremers, R. Smith – Advances in oto-rhino-laryngology – 2006.– Vol.61, 248p.
  24. High carrier freguency of 35delG deafness mutation in European populations / P. Gasparini, R. et al. //Eur J of Hum Genet. – 2000. – Vol.8. – P. 19-23
  25. Petersen M.B. Non-syndromic, autosomal-recessive deafness /M.B.Petersen, P. J. Willems // Clin. Genet. - 2006. - Vol.69. - P.371-392.
  26. Smith, R. J. Clinical application of genetic testing for deafness / R. J. Smith //Am.J Med Genet A. - 2004. - Vol.130. - P.8-12.
Лицензия Creative Commons
Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-NoDerivs» («Атрибуция — Некоммерческое использование — Без производных произведений») 3.0 Непортированная.
Статьи выпуска:
Мы используем cookie. Во время посещения сайта вы соглашаетесь с Политикой конфиденциальности.
OK